Один из созданных в ИнФОУ НАН Украины совместно с кафедрой фармакологии Донецкого медуниверситета (И. В. Комиссаров) препаратов после завершения всех доклинических исследований и проведения двух фаз клинических испытаний под названием «карбацетам» разрешен Фармакологическим комитетом Минздрава Украины для применения в качестве ноотропного средства с сопутствующей слабой транквилизирующей активностью. По антиамнестической активности в 100 раз превосходит пирацетам, по антигипоксической - в 29 - 35 раз. Препарат улучшает концентрацию внимания и выгодно отличается от многих применяемых в медицине средств. Препарат запатентован в Украине и России как стресс-протективное средство, обладающее антиамнестическим, антигипоксическим. противотревожным и противошоковым действием.

Субстанция препарата представляет собой гидрохлорид 3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидроиндоло-[2,3-с]хинолин-1-она (1). Препарат получен нами впервые при изучении возможностей моделирования природных соединений, в частности, алкалоидов ряда гармана, через промежуточное выделение солей пирилия. Очень удобный в лаборатории, метод, однако, связан с использованием эфира и хлорной кислоты, что в условиях промышленного производства неприемлемо.

Единственный известный способ получения основания 1 состоит в кислотнокатализируемом ацилировании 2-(индолил-3)-димедона (2) уксусным ангидридом в присутствии эквимолярного количества хлорной кислоты с выделением промежуточного перхлората 3,3,6-триметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроиндоло[2,3-с]бензо[b]пирилия (3). На следующей стадии перхлорат 3 действием аммиака в спирте при кипячении рециклизуется в основание 1. которое выделяют фильтрованием. Этот очень простой метод дает общий выход целевого продукта 50-60 % за две стадии, но применение концентрированной хлорной кислоты (70 %) препятсвует его промышленному использованию из-за опасности взрыва, особенно при больших объемах реагентов. Кроме того, выделение перхлората 3 связано с промывкой диэтиловым эфиром, что делает процесс пожароопасным.

Нами разработана новая, безопасная технология получения основания 1 путем исключения из производственного процесса взрыво- и пожароопасных растворителей и реагентов — концентрованной хлорной кислоты и диэтилового эфира, объединения двух стадий в одном аппарате, что привело, также, к повышению выхода конечного продукта до 90 %.

В основу безопасной технологии производства субстанции 1 положено проведение кислотнокатализируемого ацилирования 2-(индолил-3)-димедона 2 уксусным ангидридом в присутствии фосфорной кислоты и рециклизации полученного дигидрофосфата 3,3,6-триметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроиндоло[2,3-с]бензо[b]-пирилия (4) в уксусной кислоте ацетатом аммония с выделением основания 1 путем отгонки избытка уксусной кислоты (регенерируется) и нейтрализации остатка ее водным аммиаком.

Таким образом, технологию получения субстанции важного лекарственного препарата нам удалось сделать гораздо более совершенной, что отвечает современным экологическим требованиям, предъявляемым к синтезу новых лекарственных веществ и открывает возможность производства карбацетама в промышленно-заводских условиях.

© ДонНТУ, Морозов М.В., 2008